Regulación iniciada por las proteínas G
- Aunque la activación inducida por los agonistas se inicia en los receptores de membrana, las señales transmitidas inician una serie de eventos en la membrana y en el citosol.Además de las integrinas asociadas a la superficie hay 9 receptores proteicos de tipo G que interaccionan con ambos: agonistas (trombina, epinefrina, TXA2) e inhibidores (PGI2)
- El rol de los agonistas sobre sus específicos receptores está unido a la activación de la fosfolipasa C, fosfolipasa A y adenylciclasa.
- Estas a su vez, gatillan la producción de 2dos. mensajeros: IP3, DAG, y CaË , TXA2 y AMPc respectivamente.
- La membrana fosfolipídica es el sustrato para 2 vías inter- relacionadas: vía de los fosfoinositoles y la vía de los eicosanoides.
- Los fosfolipídos de membrana son: fosfatidilcolina (PC) fosfatidilserina (PS) y fosfatidilinositol (PI). Otros 2 inositoles conteniendo fosfolípidos se derivan de la fosforilación del PI :fosfatidilinositol 4 - fosfato (PIP) y fosfatidilinositol 4,5 - difosfato (PIPË)

Vía de los fosfoinositoles
- La respuesta primaria a un agonista - de un set de receptores de proteínas G - es la activación de la fosfolipasa C; esta enzima el PIP­ a inositol trifosfato (IP­) y DAG.
- DAG activa la protekincinasa C: ésta induce secreción granular y la regulación de los receptores GPIIb/IIIa, aumentando la agregación.
- IP¸ eleva el Ca·+ 10 a 100 veces induciendo la liberación de Ca · + intracelular - sistema tubular denso - y aumentando el flujo a través de la membrana. El aumento del Ca· + citosólico "gatilla" la secreción granular la cual produce la activación 2aria. de la fosfolipasa AË.

Síntesis de eicosanoides
- Los agonistas unidos a los receptores específicos de las proteínas G activan la fosfolipasa AË. Las proteínas G la activan directamente, o por aumento del CaË+ citosólico.
- La fosfolipasa AË activada, hidroliza la membrana fosfolipídica liberando el ácido araquidónico.
- La enzima ciclooxigenasa - 1 convierte el araquidonato a prostaglandinas eicosanoides: PGG Ë y PGHË.
- En las plaquetas, PGHË es convertido por la sintetasa de la prostaciclina en prostaciclina (PGIË) un inhibidor de la agregación plaquetaria.

AMP cíclico
- El AMPc es la unión de las dos vías opuestas de los eicosanoides para regular la agregación plaquetaria.
- El AMPc se forma desde el ATP por la acción de la enzima adenylciclasa la cual lo hidroliza a AMP por la fosfodiesterasa del AMPc. Elevados niveles de AMP cíclico inhiben la agregación.
- Cuando estos niveles caen, se produce. la agregación
- Este efecto inhibitorio del AMPc es debida a su interferencia con la hidrólisis fosfolipídica y con la reducción del CaË+ citosólico.
- La PGIË liberada por las células endoteliales se transforma en un sitio de unión para un receptor plaquetario de proteína G, que activa la adenylciclasa: la producción de AMPc es aumentada y la agregación se inhibe.
- En contraste, el TXAË promueve la agregación induciendo la hidrólisis fosfodiesterásica del AMPc a AMP.

Correlaciones Clínicas
- DEFECTOS EN LA FUNCIÓN PLAQUETARIA - pueden ser congénitos o adquiridos. Todos se manifiestan por sangrados fáciles de las membranas mucosas y por aumento del sangrado a mínimos traumatismos.
- El laboratorio aporta un tiempo de sangría prolongado o en algunos defectos, trastornos de la función agregante, entre otros.

Defectos Congénitos
1)Defectos de Adhesión
2) Defectos de Agregación

Defectos de Adhesión
- El sindrome plaquetario llamado Bernard - Soulier es una deficiencia autosómica recesiva por disfunción de la GPIb, la glicoproteína de adhesión para el F.v.W.
- La respuesta "in vitro" de las plaquetas a los inductores ADP,Colágeno y epinefrina es normal, pero no a la ristocetina, promotor de la agregación de la GPIb- F.v.W. en plaquetas normales.

Defectos de Agregación
- La tromboastenia de Glanzmann es una desórden autosómico recesivo debido a una disfunción o ausencia de la GPIIb/IIIa; el gen de esta GP está estrechamente relacionado al cr.17; las mutaciones tanto en una u otra están asociadas con su unión en la membrana plasmática. In vitro, la respuesta a ADP, L- epi y Colágeno es pobre o ausente, sin embargo la respuesta mediada por la GPIb a la ristocetina es normal.El antígeno plaquetario HPA- 1(PI Ê) es un componente estructural de GPIIIa, y como tal, está ausente.

Defectos en la secreción:(Storage Pool Disease).
- Defecto en los gránulos densos puede estar presente en forma aislada o asociada con otros síndromes:Hermansky- Pudlak ó Chediak- Higashi, neutrófilos disfuncionantes con gránulos lisosomales gigantes e infecciones recidivantes.
- En ausencia del contenido de los gránulos densos (ADP) los estudios de A.P. son anormales.
- La ausencia de los gránulos es un raro desórden llamado "gray syndrome". Las PQs son muy grandes, pálidas al microscopio, lo cual dio su nombre. Parece que existe una imposibilidad de formar una membrana de almacenaje de estos gránulos, ya que se encuentran en el citoplasma. La clínica muestra sangrados muco- cutáneos y a veces, trombocitopenia. "In vitro" está disminuida la agregación a la trombina.

Defectos Adquiridos
- Inhibición de la Ciclooxigenasa - 1- La aspirina bloquea la formación de la síntesis de eicosanoides, y la síntesis de tromboxanos, por toda la vida de la plaqueta.
- Los efectos antitrombóticos de las bajas dosis de aspirina se manifiestan por su inhibición irreversible de la ciclooxigenasa plaquetaria, juntamente con la producción endotelial de PGIË.

Trombocitopenia
1- producción anormal por disminución medular de los megacariocitos..
2.- aumento de su destrucción por mecanismos inmunológicos.
La producción anormal, puede ser debida a drogas, tóxicos, supresión inmunológica, o parte de una falla medular por aplasia
- PTI (trombocitopenia autoinmune) puede ser debida a anticuerpos dirigidos contra antígenos específicos de superficie, y también contra la configuración antigénica producida por drogas o agentes infecciosos.
- Estos complejos antígeno- anticuerpo pueden fijarse de manera inespecífica a través de la porción Fc alterada en su conformación, o a los receptores Fc plaquetarios. En estas circunstancias, las plaquetas son consumidas como "estandartes inocentes".
- Este debe ser el mecanismo normal de "clearence" de inmunocomplejos del plasma, pero en caso de mayor producción de inmunocomplejos, se traduce por una trombocitopenia.

INHIBICION DE LA CICLOOXIGENASA- 1
- La aspirina (AAS) acetila la coenzima ciclooxigenasa- 1, bloqueando la síntesis de eicosanoides. La configuración estructural de la ciclooxigenasa incluye un largo canal a través del cual el ácido araquidónico tiene acceso a los sitios de activación de la enzima; la acetilación de un residuo de serina bloquea el acceso del sitio del ác. araquidónico.
- Como las PQs son células de estadio final - o sea que no sintetizan proteínas - la acetilación suprime la actividad de de la ciclooxigenasa- 1 (C.O - 1) así como la síntesis del TXAË durante la vida de la plaqueta.
- El efecto antitrombótico de bajas dosis de aspirina resulta de la inhibición irreversible de la C.O- 1 plaquetaria, lo cual se suma a una contínua resíntesis de PGIË., dentro de la célula endotelial.
- Es la causa más frecuente de hemorragia debido a: - producción deficiente como resultado de una disminución de los megacariocitos ó
un aumento de la destrución plaquetaria por mecanismos inmunológicos. Alteraciones de la producción pueden ser debido a drogas o tóxicos químicos, inmunosupresión, o parte de una aplasia medular por falla de la stem cell.
- PTI - la trombocitopenia inmune puede resultar de anticuerpos directos contra GP antigénicas específicas de la superficie plaquetaria; GPIIb/IIIa es frecuentemente la disparadora de éstos anticuerpos.
- PTI también se ha asociado a infecciones virales, bacterianas y a exposición a drogas. Los anticuerpos producidos en estas circunstancias, pueden ser dirigidos no contra el antígeno plaquetario, sino contra la configuración antigénica de la droga o agente infeccioso.
- Un aumento de la destrución plaquetaria por mecanismos inmunológicos. Alteraciones de la producción pueden ser debido a drogas o tóxicos químicos, inmunosupresión, o parte de una aplasia medular por falla de la stem cell.
- Estos complejos antígeno- anticuerpo pueden fijarse, no específicamente a través de la porción Fc alterada en la unión con el anticuerpo, al receptor Fc de la plaqueta.
- En estas circunstancias, las plaquetas son consumidas como inocentes "estandartes".
- Este debe ser un mecanismo normal para limpiar de complejos inmunes el plasma.
- Una sobreproducción de estos complejos, resultará en una trombocitopenia.