FUNDAMENTOS
El desarrollo de desórdenes trombóticos es una de las causas más comunes de morbilidad y mortalidad en el mundo occidental. La trombosis venosa tiene un origen multifactorial, en la que intervienen factores genéticos y ambientales. Por factores ambientales entendemos situaciones tales como; gestación, terapia hormonal, cirugía, dieta, consumo de cigarrillos así como algunos desórdenes intercurrentes como la diabetes mellitus, la hipertensión, la dislipidemia, la hiperhomocisteninemia así como cambios locales en la pared vascular. Las perturbaciones en la hemostasis pueden estar determinadas genéticamente y su influencia es muy fuerte dado que está presente durante toda la vida del individuo.

Entre los marcadores genéticos de riesgo trombóticos se destacan en orden de frecuencia:

La mutación del Factor V (Leiden), causa de la Resistencia a la activación de la proteína C .(Resistencia a la Proteína C Activada). El fenotipo de resistencia APC es, en más del 90% de los casos, debido a la mutación en el gen del Factor V, resultando en un remplazo de Arg 506 (R) con Gin (Q) en la proteína de Factor V.
PROTEINA S
La Proteína S es una glicoproteína K-dependiente que actúa como cofactor de la proteína C activada, aumentando sus efectos anticoagulantes y profibrinolíticos. La Proteína S está en el plasma en dos formas: Proteína S libre (40%) y Proteína S ligada a la proteína transportadora de la fracción C4b del complemento (60%). Las dos formas están en equilibrio dinámico y sólo la Proteína S libre tiene actividad biológ

Los déficits de Proteína S pueden ser congénitos o bien ser adquiridos. Estos últimos se observan durante embarazo y terapia anticoagulante oral. Los déficits de Proteína S se han asociado con un mayor riesgo a sufrir un tromboembolismo venoso, especialmente en individuos jóvenes.
ANTITROMBINA III - es uno de los defectos que se descubrió primero, al encontrar pacientes que no respondían a la heparina. Estos pacientes haceen generalmente trombosis venosas.
Se valora a través del complejo Heparina - Antitrombina, quedando un excedente de trombina libre que será mayor cuanto más baja sea la concentración de ATIII en la muestra. PROTROMBINA 20210 - la mutación 20210 en el gen que codifica para la protrombina, responsable de un porcentaje variable según las poblaciones en estudio de trombosis arteriales y venosas. Estas mutaciones son más frecuentes que otras causas conocidas de trombofilia hereditarias como las deficiencias de antitrombina III, Proteina C y S.

HOMOCISTEINEMIA.-

HOMOCISTEÍNA - Las mutaciones de la MTHFR, que acompañan a la homocisteína, y son:

La mutación C677T de la enzima metileno tetrahidrofolatorreductasa (THFR).

la mutación A1298C de la enzima metileno tetrahidrofolatorreductasa (THFR).

La hiperhomocisteinemia ha sido demostrada como causa de enfermedades de tromboembolismo venoso.

HOMOCISTEÍNA - FUNDAMENTOS ACTUALES COMO FACTOR DE RIESGO. METABOLISMO DE LA HOMOCISTEINA

La homocisteina es metabolizada a través de dos rutas principales: transulfuración y metilación. En el ciclo de metilación, la homocisiteína es formada por la desmetilación de un aminoácido esencial, la metionina la cual deriva de las proteínas de la dieta. La metionina contiene un grupo metil, el cual es activado por la conversión a S-adenosinmetionina (SAM). Este es el principal grupo donador biológico. El mismo es requerido para numerosas reacciones de metilación. Un producto de todas las reacciones de metilación es la S-adenosilhomocisteina (SAH). En la mayoría de los tejidos, la homocisteína puede ser remetilada por la metionina-sintasa.(MS).

SAH es un competidor muy potente para el SAM a nivel de otro sito de unión y puede por lo tanto inhibir la metilación.

Si el balance de metionina es negativo, y en presencia de bajas concentraciones de SAM, la homocisteína es primariamente dirigida a la vía de remetilación para formar metionina a través de la reacción mediada por la metionina sintasa.

Por otro lado, si las concentraciones de SAM son elevadas, más homocisteína es directamente dirigida a la ruta de transulfuración. para formar cistationina y cisteína.

Disminuciones en la remetilación de la homocisteína a la metionina y al SAM, pueden interferir en los requerimientos para las reacciones de metilación, por ejemplo, para las funciones normales del cerebro.

Considerando el rol crítico de la metilación en varios procesos celulares, es entendible que cualquier alteración del SAM, puede provocar efectos en el crecimiento, diferenciación y en la función celular. El aumento puede ser crítico, especialmente para el cerebro, ya que con la edad los procesos relacionados con la metionina pueden declinar y también en enfermedades neurológicas y psiquiátricas, así como por un crecimiento rápido en el feto y el infante.
Cualquier disturbio en el proceso de la remetilación del la homocisteína puede resultar en una hiperhomocisteinemia. Un defecto enzimático; distorsión o deficiencia de la distribución de algún cofactor; pueden además interferir en el ciclo de remetilación. Las causas más importantes de hiperhomocisteinemia son: estilo de vida no saludable, una pobre nutrición y defectos enzimáticos comunes.
DEFECTOS ENZIMÁTICOS COMUNES

Las mutaciones causadas por hiperhomocisteinemia pueden ser ahora directamente analizadas.

Durante los últimos años las enzimas CBS, MS, MTHFR y MAT han sido clonadas y muchas mutaciones fueron identificadas.

Algunos de los efectos enzimáticos severos que afectan la metilación de la homocisteína son poco comunes, como la forma termolábil de la MTHFR. El impacto de este polimorfismo ha sido investigado en numerosos estudios clínicos. La mutación demuestra diferencias étnicas y está casi ausente en los individuos afro-americanos. En individuos caucásicos, la prevalencia de sujetos homocigotos es alrededor de 12%. En la forma homocigota (in vitro) la enzima presenta solamente una actividad normal del 30-50%.

La mutación para los individuos homocigotas; y en menor medida para los heterocigotas; es asociada con los incrementos moderados de los niveles de tHcy, especialmente en individuos con un reducido nivel de folato. -( Engbersen et al., 1995; Frosst et al. 1995; Guttormsen et al. 1996; Harmonn et al. 1996; Kluijtmans et al. 1997; Ali et al. 1997; Clarke et al. 1998a).

Otra mutación común que afecta a la MTHFR (Ar1298C), ha sido recientemente descripta (van der Put et al. 1998; Weiisberg et al. 1998). La misma aparece como una interacción entre esta mutación y el polimorfismo C677T. Para individuos heterocigotas tanto el C677T y esta mutación (20% y 15% respectivamente sobre el estudio de poblaciones) presentan características similares, como lo observado en homocigotas para la mutación C677T.

La prevalencia y el impacto de mutaciones involucradas en el metabolismo de la homocisteína están actualmente bajo investigación en numerosos estudios. Esta investigación probablemente contribuirá a un mejor entendimiento de los disturbios de dicho metabolismo.

Los efectos enzimáticos que afectan la remetilación de la homocisteína no siempre conducen a aumentos rápidos en los niveles de tHcy. En ciertas ocasiones es necesario realizar un test de transferencia de metionina para detectar los defectos. Si la capacidad enzimática es reducida, el incremento de tHcy será desmedidamente alto y particularmente la deficiencia de vitamina B6 o en los defectos del CBS.